Su debut en un partido oficial llegó un año después, en la temporada 2004 / 2005, y se produjo en un encuentro importante: un derbi de Liga ante el RCD Espanyol disputado en el Estadi Olímpic de Montjuïc el 16 de octubre del 2004 (0-1). Messi se convertía en ese momento, a los 16 años, en el jugador más joven del Barcelona en jugar un partido de la Primera División de la Liga española.

Unos meses después, el 1 de mayo del 2005, establecía una nueva marca: el jugador más joven de la historia blaugrana en marcar en un encuentro de Liga. Llego el primer gol de Messi y el rival fue el Albacete y con solo 17 años, 10 meses y 7 días se convirtió en el jugador blaugrana más joven en hacer un gol. Bojan Krkic superó posteriormente su marca.

Messi fue consolidándose en la primera plantilla al amparo de excelentes jugadores como Ronaldinho o Deco da Souza hasta que, con la llegada de Josep Guardiola al banquillo, y junto a otros canteranos como Xavi Hernández, Carles Puyol o Andrés Iniesta, se convierte en el líder futbolístico del mejor Barça de todos los tiempos. Si en las campañas 2006-07 y 2007-08, años de transición, se consolida en el primer equipo, a partir de entonces llega su consagración. El Barça consiguió el triplete en la campaña 2008-09 y el 'sextete' en el año 2009.